- Akcja serialu rozgrywa się po wydarzeniach z filmu Spider-Man. Fabuła kolejnych części (Spider-Man 2 i Spider-Man 3) nie pokrywa się jednak z kontynuacją wydarzeń ukazaną w serialu np. Doktor Curt Connors ginie w jednym z odcinków kreskówki, natomiast w filmach żyje i pracuje na Columbia University. Filmy pełnometrażowe uznaje się za ważniejsze i mające pierwszeństwo, dlatego też serial pozostaje dziełem niekanonicznym.
- Peter studiuje na Empire State University tak samo jak miało to miejsce w komiksach. W filmie Spider-Man 2 studiuje na Columbia University, co jest kolejnym dowodem na to, że nie można połączyć wydarzeń z serialu i filmu w jedną chronologię.
- Początkowo planowano, by serial był adaptacją komiksu Ultimate Spider-Man.
- Ciocia May nie pojawia się w serialu ani razu. Widać ją tylko na zdjęciu w sypialni Petera. Celowo zrezygnowano z tej postaci, gdyż obawiano się, że zniechęci ona młodszą widownię do oglądania kreskówki.
- Każdy telefon komórkowy, jaki pojawia się w serialu, wzorowany jest na modelu Sony Ericsson.
- Serial słynie z motywu błyskawicznej zmiany ubioru. W takich odcinkach jak Law of the Jungle czy Mind Games, Part 2 Peter w mgnieniu oka przebiera się w kostium Spider-Mana.
- Głos Franka Elsona z Mind Games, Part 1 należy do Stana Lee. Sam twórca Spider-Mana pojawia się na krótko w następnym, ostatnim odcinku.
- Za Curta Connorsa/Lizarda głos podkłada Rob Zombie, muzyk heavy-metalowy i reżyser filmowy znany z takich produkcji jak Dom Tysiąca Trupów, Bękarty Diabła czy remake Halloween. Z kolei kolejna przedstawicielka świata muzyki, raperka Eve Jihan Jeffers użyczyła głosu postaci Talon.
- W serialu Kingpin jest ciemno-skóry podobnie jak w filmie Daredevil z 2003 roku.
- Serial jest znany z tego, że odcinki w telewizji wyemitowano niezgodnie z chronologią wydarzeń. The Party, jaki pierwszy nadano we wszystkich krajach (poza Kanadą), był pod względem kolejności odcinkiem ósmym.
